Действие метформина на печень

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Буеверов А.О.,

Текст научной работы на тему «Безопасность метформина с точки зрения гепатолога»

Безопасность метформина с точки зрения гепатолога

Предложенный более полувека назад в качестве средства для лечения сахарного диабета

2 типа (СД2) метформин в настоящее время широко внедряется в смежные области медицины: кардиологию, гепатологию, ревматологию, гинекологию. Основанием для этой экспансии служат плейотропные эффекты данного лекарственного препарата, сочетающиеся с хорошим профилем безопасности.

Считается, что на молекулярном уровне действие метформина (Сиофора) преимущественно обусловлено активацией аденозинмонофосфат-зависимой протеин-киназы (АМФПК). Недавно установлено, что АМФПК выступает в роли основного клеточного регулятора метаболизма глюкозы и липидов [3, 17]. Первоначально АМФПК характеризовали как индикатор энергетического статуса клетки. В настоящее время ей отводят центральную роль в регуляции энергетического баланса организма. Высказывается также предположение, что активация этого фермента препятствует набору массы тела. Активируя АМФПК в гепатоцитах, метформин снижает активность ацетил-КоА-карбоксилазы и подавляет экспрессию липогенных ферментов. Активация АМФПК обусловливает также подавление продукции глюкозы гепатоцитами. На изолированных скелетных мышцах крыс продемонстрировано, что метформин стимулирует захват глюкозы одновременно с активацией АМФПК. Повышение чувствительности клеток к инсулину под влиянием метформина достигается путем усиления киназной активности и фосфорилиро-вания инсулиновых рецепторов. В жировой и мышечной тканях под влиянием метформина восстанавливается количество переносчика GLUT-4 и увеличивается его транслокация к плазматической мембране, что сопровождается ускорением утилизации глюкозы [8, 12].

Безусловно, перечисленные эффекты не исчерпывают обширный перечень многообразных механизмов действия метформина. Вместе с тем они во многом позволяют объяснить расширение показаний к назначению препарата, выходящих далеко за пределы эндокринологической сферы.

Побочные явления, сопровождающие применение метформина, немногочисленны и в подавляющем большинстве случаев не требуют снижения дозировки или отмены лекарственного средства. К числу более серьезных побочных эффектов относят возможность развития лактат-ацидоза и гепатотоксичности.

Гепатотоксичность считается еще одним ограничением к применению метформина у пациентов с разными нозологиями. Среди врачей различных специальностей широко распространено предубеждение, что

назначение метформина противопоказано у пациентов с повышенной активностью печеночных трансаминаз. Для определения роли бигуанидов в генезе лекарственных гепатитов целесообразно в общих чертах осветить современные представления о медикаментозных поражениях печени.

Распространенность гепатотоксических побочных эффектов лекарств весьма распространена. В странах Европы и в США побочные эффекты лекарственных средств выступают в роли причинного фактора желтухи у 2—5% госпитализированных больных, 40% острых гепатитов у пациентов старше 40 лет и 13—25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. Хотя спектр патологических изменений печени включает практически все возможные варианты, подавляющее их большинство представлено именно гепатитом в широком понимании этого термина.

Повреждение печени — от субклинических форм до фульминантной печеночной недостаточности — описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. Весьма велик вклад биологически активных добавок к пище, которые формально не являются лекарствами, однако позиционируются в качестве средств для лечения широкого спектра заболеваний. Вместе с тем и препараты, прошедшие все необходимые исследования, могут представлять опасность в отношении развития малопредсказуемых реакций гиперчувствительности. Особо сложную задачу для врача представляет развитие лекарственной гепатотоксично-сти у пациентов, которым «причинный» препарат назначен по витальным показаниям [1, 2].

Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на следующие варианты.

2. Реакции гиперчувствительности:

Токсические реакции реализуются через прямое повреждающее действие на клетки печени. Среди применяемых в современной медицине веществ к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый алкоголь и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции.

Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие реакций гиперчувствительности. Отличительной чертой аллергии является двухфазное

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2010

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2010

течение, состоящее из фазы сенситизации и разрешающей реакции. Последняя может протекать по одному из 4 типов иммунного ответа согласно классификации Джилла-Кумбса. Развитие аллергической реакции не зависит от дозы аллергена. В отличие от аллергии, псев-доаллергическая реакция может развиться уже при первом введении вещества. При этом не выявляются специфические сенситизирующие антитела, и прослеживается дозозависимость, хотя и не такая жесткая, как в случае токсического действия. Идиосинкразия, как правило, обусловлена врожденным дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме соответствующей субстанции. Патологическая реакция возникает при первой экспозиции, при этом также отмечается зависимость от дозы. Другая классификация предусматривает выделение прямого гепатотоксиче-ского действия лекарственных средств, идиосинкратические реакции и комбинацию этих эффектов.

Печень принимает на себя основной удар, в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа», т.е. метаболизирующихся преимущественно печенью. Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь. Большое значение в патогенезе лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на две фазы. Первая фаза включает совокупность опосредованных цитохромами Р450, преимущественно окислительных реакций, приводящих к образованию активных промежуточных метаболитов, некоторые из которых обладают гепатотоксическими свойствами. Примерами лекарственных средств, не проявляющих самостоятельной гепатотоксичности, но метаболизи-рующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Семейство цитохромов Р450 — это группа изоферментов с доминантной локализацией в эндоплазматическом ре-тикулуме, осуществляющих реакции гидроксилирова-ния, деалкилирования и дегидрогенирования. Во второй фазе происходит конъюгация упомянутых метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений, которые затем выводятся из печени в кровь или желчь.

Индивидуальные особенности проявления гепато-токсического действия зависят от наличия сопутствующих факторов, суммированных в таблице 1. Так, известно, что у детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением существенного превышения дозы препарата. У пожилых людей выведение лекарств из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. Отмечено также, что лекарственные по-

ражения печени статистически значимо чаще возникают у женщин [2].

В отношении метформина достоверная информация о гепатотоксическом действии весьма скудна. КШоЬ Е. в 2005 г. сообщает лишь о трех (вместе с собственным наблюдением) документированных случаях развития лекарственного гепатита при применении метформина [10]. Описанные наблюдения гепатотоксических эффектов метформина представлены преимущественно острым холестатическим гепатитом [7, 13, 14], который может также наблюдаться при назначении многих других лекарственных средств, относящихся к разнообразным фармакологическим группам: фенотиазины, трицикли-ческие антидепрессанты, макролидные и защищенные в-лактамные антибиотики и т.д.

Необходимо отметить, что повышение активности трансаминаз выступает в качестве одного из ключевых суррогатных маркеров неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) — как самостоятельного заболевания, так и сопровождающего метаболический синдром.

НАСГ представляет собой стадию неалкогольной жировой болезни печени, потенциально опасную в отношении развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. С НАСГ тесно ассоциированы такие патологические состояния, как ожирение, в особенности висцеральное (20 — 47%); СД2 или нарушение толерантности к глюкозе (15%); гиперлипидемия (20 — 80%). Характерно, что с гипертриглицеридемией НАСГ сочетается чаще, чем с гиперхолестеринемией. Патогенетической основой НАСГ является феномен инсулинорезистентности, для которой характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или повышенном количестве. Развитию воспаления на фоне жировой дистрофии гепатоцитов способствует оксидативный стресс, ведущий к перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов [3].

Для большинства случаев НАСГ не характерно наличие яркой симптоматики; больные, как правило, не предъявляют каких-либо жалоб. Проявления НАСГ неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности. В большинстве случаев поражение печени выявляется при обследовании по поводу других проявлений метаболического синдрома: ожирения, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, СД2, желчнокаменной болезни и т.д.

Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50 — 90% больных НАСГ. Как правило, уровень сывороточных трансаминаз повышен незначительно — не более

3 норм. Реже наблюдается более значительная активность — до 10 норм, которая всегда требует тщательной дифференциальной диагностики с другой патологией печени и исключения комбинированного поражения. Обычно активность АЛТ превышает активность АСТ (в отличие от алкогольной болезни печени), но в случае тяжелого фиброза, особенно при трансформации в цирроз, активность АСТ преобладает. Соотношение АСТ/АЛТ>2 рассматривается как неблагоприятный прогностический признак.

У 30 — 60% больных НАСГ имеет место повышение активности щелочной фосфатазы (как правило

Факторы, влияющие на развитие лекарственных поражений печени Возраст Пол

Трофологический статус Беременность Доза и длительность приема препарата Лекарственные взаимодействия Индукция ферментов Полиморфизм ферментов Фоновое заболевание печени Фоновое системное заболевание Функция почек

не более чем двукратное) и у-глутамилтранспептидазы (может быть изолированным). Гипербилирубинемия в пределах 1,5-2 норм имеет место в 12 — 17% случаев. Признаки снижения белковосинтетической функции печени развиваются лишь при формировании цирроза печени. Наличие гипоальбуминемии при НАСГ без перехода в цирроз возможно у больных с диабетической нефропатией. У 10-25% больных выявляется незначительная гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела в различном титре, патогенетическое значение которых неясно.

Инструментальные методы (УЗИ и КТ) позволяют верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень стеатоза печени, выявить признаки формирования портальной гипертензии.

При дифференциальном диагнозе НАСГ с другими заболеваниями печени следует учитывать возможность сочетанного поражения. Большое значение имеет оценка потребления пациентом алкоголя, что требует тщательного сбора анамнеза, в т.ч. семейного, с использованием специальных опросников и лабораторных методов (безуглеводистый трансферрин, ^ А и др.).

Гистологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепато-цитов преимущественно в 3-й зоне ацинуса, а также баллонной дистрофии. Воспалительная реакция представлена преимущественно внутридольковыми инфильтратами, состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюляр-ный) в ранней стадии выявляется в 3-й зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и фор-

мированием цирроза. Четвертая стадия фиброза, т.е. цирроз, сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. Кроме того, возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в цирроз.

Учитывая ключевую роль инсулинорезистентности в патогенезе НАСГ, в основе его лечения, помимо модификации образа жизни, лежит назначение препаратов, повышающих чувствительность клеток к инсулину [3, 6]. Среди этой группы лекарственных средств наиболее детально изучен метформин, выгодно отличающийся совокупностью упомянутых выше плейотроп-ных эффектов. Назначение метформина больным НАСГ в стандартной дозе 20 мг на кг веса в день в течение 12 мес. на фоне уменьшения инсулинорезистент-ности ведет к улучшению как биохимических показателей, так и гистологической картины [11, 16].

Имеются веские основания констатировать, что повышение активности сывороточных трансаминаз у пациентов с различными проявлениями метаболического синдрома в большинстве случаев обусловлено наличием у них НАСГ. Следовательно, назначение таким пациентам метформина не только не противопоказано, но и в полной мере обосновано с точки зрения патогенеза заболевания. Адекватный по дозировке и длительности курс метформина у большинства больных ведет к закономерному снижению биохимической и гистологической активности гепатита.

В последние годы появились результаты экспериментальных исследований, указывающих на положительное влияние метформина при алкогольном поражении печени, проявляющееся в снижении активности трансаминаз и индикаторов холестаза [5]. Данные факты, возможно, открывают новые горизонты применения этого проверенного временем и в то же время активно изучаемого препарата.

Таким образом, опасность назначения метформина (Сиофора) у пациентов с патологией печени не просто преувеличена, а во многих случаях базируется на ложных убеждениях. Следует отметить, что по совокупности нежелательных эффектов большинство авторов констатируют большую безопасность метформина по сравнению с пероральными сахароснижающими средствами других фармакологических групп [9].

1. Байкова И.Е., Никитин И.Г. Лекарственное поражение печени // РМЖ, 2009; 11: 1-5.

2. Буеверов А.О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости приема гепатотоксичных препаратов // Леч. врач, 2009; 2: 40-42.

3. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепа-тол., 2009; 1: 3-9.

4. Демидова И.Ю., Горохова Т.В. Механизм действия и клиническое применение метформина (Сиофор®): обзор литературы // Фарматека, 2009; 17: 10-15.

5. Adeneya A.A., Benebo A.S. Oral metformin-ascorbic acid coadministration ameliorates alcohol-induced hepatotoxicity in rats // Nig. Q. J. Hosp. Med., 2007; 17: 15-159.

6. Caldwell S.H., Argo C.K., Al-Osaimi A.M. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents // J. Clin. Gastroenterol, 2006; 40: 61-66.

7. Desilets D.J., Shorr A.F., Moran K.A., Holtzmuller K.C. Cholestatic jaundice asoo-ciated with use of metformin // Am. J. Gastroenterol., 2001; 96: 2257-2258.

8. Kozka U., Holma G.D. Metformin blocks down-regulation of cell-surface GLUT4 caused by chronic insulin treatment of rat adipocytes // Diabetes, 1993; 42: 1159-1165.

9. Krentz A.J. Comparative safety of newer oral antidiabetic drugs // Expert. Opin. Drug. Saf., 2006; 5: 827-834.

10. Kutoh E. Possible metformin-induced hepatotoxicity // Am. J. Geriatr. Pharmacother., 2005; 3: 270-273.

11. Marchesini G. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet, 2001; 358: 893-894.

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2010

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2’2010

12. Matthaei S., Reibold J.P., Hamann A. et al. In vivo metformin treatment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation of insulin induced translocation and increased functional activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zucker rat adipocytes // Endocrinology, 1993; 133: 304-311.

13. Nammour F.E., Fayad N.F., Peitcin S.R. Metformin-induced cholestatic hepatitis // Endocr. Pract., 2003; 9: 307-309.

14. Poza-Gomes G., Rivero Fernandez F., Vaguez Romero M. et al. Constitutional syndrome associated to metformin induced hepatotoxicity // Gastroenterol. Hepatol., 2008; 31: 643-645.

15. U.K. prospective diabetes study: intensive blood glucose control with sulpho-nylureas and insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS) // Lancet, 1998; 352: 837-853.

16.Urso R. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet, 2002; 359: 355-356.

17. Zou M.H., Wu Y. AMP-activated proteine kinase activation as a strategy for protecting vascular endothelial function // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2008; 35: 535-545.

КЛЮЧ К РЕШЕНМЮ Г-РС6ЛШЫ

• Повышает чувствительность тканей к инсулину • Снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний • Снижает продукцию глюкозы печенью

О диабете

Сахарный диабет превратился в одну из самых больших эпидемий нашего времени. Число людей с диабетом прогрессивно увеличивается — если в 1994 году, диабетиков в мире было 110 миллионов, то уже в 2000 году 177 миллионов, а как ожидается к 2030 году, отметка достигнет в 550 миллионов человек.

В основном увеличение частоты заболевания идет за счет диабета 2 типа. Сахарный диабет 2 типа связан с двумя основными патофизиологическими дефектами — это нарушение секреции инсулина и нарушение периферического действия инсулина.

Развитие болезни происходит за счет снижения толерантности к глюкозе и потом доводит до диабета. Инсулинорезистентность, все еще присутствует в преддиабетическом состоянии, но когда нарушается профиль секреции инсулина, развивается сахарный диабет.

Лечение диабета 2-го типа проводится диетой, физической активностью и пероральными гипогликемическими средствами. Если эффект пероральных препаратов не наблюдается или противопоказан, начинается терапия инсулином.

Пероральные препараты — три основные группы:

Препараты, которые стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы (усиливают секрецию инсулина) — делятся на две группы:

Препараты сульфонилмочевины – Глибенкламид, Манинил, Глипизид, Минидиаб, Гликлазид, Глимепирид (Амарил); Прандиальные регуляторы глюкозы — репаглинид.

Лекарственные средства, улучшающие периферическое действие инсулина (чувствительность к инсулину):

Бигуаниды — Метформин ; Тиазолидиндионы — Розиглитазон (Авандия).

Препараты, которые влияют на резорбцию глюкозы — ингибиторы альфа-глюкозидазы — Акарбоза (Глюкобай)

Что такое Метформин

Метформин — пероральный антидиабетический препарат, он относится к группе бигуанидов. Его гипогликемизирующий эффект был установлен в 1929 году.

Разработаны три препарата группы бигуанидов — фенформин, буформин, метформин . В 1957 г. начались клинические исследования с бигуанидами, в ходе которых была установлена связь между применением этих препаратов и развитием лактацидоза, у фенформина риск заболевания был в 50 раз больше, чем у метформина.

В результате исследования, фенформин и буформин, а затем и метформин запретили к использованию. В 1977 году в США, в 1978 году — в Германии, Швейцарии, Австрии, Скандинавских странах, в 1982 году — в Великобритании. В 1993 году, после переоценки свойств метформина, основанных на серьезных международных исследованиях, он был перерегистрирован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в США, а также в Европе. Он единственный представитель группы бигуанидов, который используют в настоящее время.

Как действует

Метформин содержит метформина гидрохлорид, он снижает выработку глюкозы в печени (глюконеогенез) и увеличивает периферическое выведение глюкозы из мышц. Улучшает периферическую чувствительность к инсулину, главным образом воздействуя на уровень инсулина.

Использование при сахарном диабете 2 типа

Метформиновая терапия является селективным патофизиологическим подходом к сахарному диабету 2 типа, так как она улучшает периферическое инсулиновое действие, и таким образом, снижает резистентность к инсулину. Согласно рекомендациям Консенсуса по лечению сахарного диабета, людям с сахарным диабетом 2-го типа и избыточным весом, или ожирением, следует выбрать именно это средство.

Основная цель при лечении диабета 2 типа — достижение хорошего гликемического контроля. Данные, из ряда исследований показали, что метформин, значительно улучшает гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа (значительно снижает уровень HbA1c — показатель контроля уровня глюкозы в крови).

Данные Проспективного исследования диабета в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS) однозначно показали, что улучшение гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа, вне зависимости от того, какими средствами это достигнуто, значительно уменьшает риск возникновения и прогрессирования осложнений заболевания.

Установили, что любое снижение HbA1c на 1%, значительно снижает риск всех осложнений диабета. Есть данные, что увеличение HbA1c выше 6,5% связано с риском развития макрососудистых осложнений диабета, а более 7,5% и с риском возникновения микрососудистых осложнений.

Вот поэтому целью лечения сахарного диабета является достижение отличного гликемического контроля — HbA1c ниже 6,5%. Результаты UKPDS также показали , что метформин вызывает значительное уменьшение риска осложнений диабета и инсульта, приводит к более низкой смертности, по сравнению с сульфонилмочевинами и инсулином в диабетической группе, поддерживающей хороший гликемический контроль.

Это подтверждает тезис о том, что помимо улучшения гликемического контроля, этот препарат, также обладает дополнительными преимуществами по сравнению с другими антидиабетическими средствами. Современная концепция при лечении сахарного диабета 2-го типа состоит в том, что нельзя лечить только повышенный уровень глюкозы в крови, нужно воздействовать на все факторы риска развития диабета — вес тела, артериальное давление, липиды, протромботическое состояние.

По данным из ряда исследований, метформин приводит к снижению веса, улучшает липидный показатель (общий холестерин, LDL -холестерин, HDL -холестерина, триглицериды), артериальную гипертензию, фибринолиз.

Применение при диабете 1 типа

Как ни странно, но метформин может применяться при заболевании сахарным диабетом 1 типа. Это единственный пероральный гипогликемический препарат, который используют при диабете 1 типа. Его следует использовать, только в сочетании с обычной инсулинотерапией. Метформин подходит для пациентов с диабетом 1 типа, которые имеют избыточный вес или ожирение, или которые постепенно увеличили свой вес во время терапии инсулином; лицам с резистентностью к инсулину и постепенно увеличивающейся дозой инсулина, не улучшая гликемический контроль.

Метформин для похудения и против ожирения

В ряде исследований, у лиц с ожирением без диабета было установлено, что после приема метформина, снижается вес тела и уровень сахара в крови, понижается уровень лептина, общий и LDL-холестерин. Поэтому ожирение и его сопутствующая инсулинорезистентность, показания к применению метформина. Многие люди в этом случае, для похудения пьют метформин , и по отзывам — эффект замечательный!

В целом, препарат работает так — уменьшает глюконеогенез в печени, увеличивает периферическую и абсорбционную способность, уменьшая резорбцию кишечника – эти все механизмы, могут привести к потере веса.

Что касается приема такого препарата с единственной целью похудения … лучше, проконсультируйтесь с эндокринологом или диетологом.

Основные действия

Снижает уровень сахара в крови; Уменьшает массу тела; Снижает сопротивление к инсулину; Уменьшает инсулинемию; Оказывает благотворное влияние на липиды (общий холестерин, HDL-холестерин, LDL-холестерин, триглицериды); Благоприятно влияет на фибринолиз (через PAI-1); Оказывает благотворное влияние на эндотелиальную дисфункцию; Снижает общий сердечно-сосудистый риск.

Доза метформина

Таблетки метформина по 500 и 850 мг. Максимальная суточная доза составляет 2550 мг, разделенная на три приема. Препарат принимается во время еды. В исследовании UKPDS более 50% пациентов получали максимальную дозу препарата — 2550 мг в день, а более 30% — 1700 мг.

Побочные действия

Наиболее частые побочные эффекты после приема метформина, связаны с желудочно-кишечным трактом — диарея, вздутие живота, метеоризм, урчание в кишечнике. Это происходит у 20% людей.

При разумной дозе титрования — начиная с более низкой дозы и постепенно ее повышая, а также приема лекарства во время еды, этот процент значительно снижается.

Наиболее серьезным побочным эффектом при лечении метформином является лактоацидоз , который происходит с частотой от 2 до 9 случаев на 100 000 пациентов. Он наблюдался у людей с сопутствующими тяжелыми заболеваниями, связанными с ишемией тканей и гипоксией, которые сами по себе могли вызвать лактоацидоз.

Поэтому, такие заболевания являются противопоказаниями к метформину. Лактоацидоза можно избежать, когда строго соблюдаются показания при лечении метформином. В отличие от других пероральных антидиабетических средств (которые стимулируют секрецию инсулина), данный препарат практически не приводит к гипогликемии.

Это делает его пригодным для применения с резистентностью к инсулину и ожирением, даже без диабета, а также детьми.

Противопоказания

Противопоказаниями к метформину являются заболевания, связанные с тяжелой тканевой гипоксией и ишемией — сердечной недостаточностью, острым инфарктом миокарда, печеночной и почечной недостаточностью. В свете данных от UKPDS, имейте ввиду, что ишемическая болезнь сердца, не сопровождающаяся сердечной недостаточностью , это показание к применению, а не противопоказание к метформину.

В основном Метформин выводится через почки, поэтому не должен использоваться при нарушениях работы почек. Прием метформина следует прекратить за 3 дня до операции, а восстановить после подачи питания и при нормальной почечной функции.

Необходимо прекратить, принимать препарат за 1-2 дня до проведения парентеральных контрастных исследований. Пожилой возраст, сопровождающийся серьезным повреждением внутренних органов, также является противопоказанием к метформину.

Список противопоказаний к препарату Метформин

Повышенная чувствительность к метформину или другим вспомогательным ингредиентам; Диабетический кетоацидоз и диабетическая прекома; Заболевания почек, повреждения или нарушения функции почек; Почечная недостаточность, острое состояние с риском нарушения функции почек, такие как обезвоживание, тяжелые инфекции, шок, внутривенное введение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов; Острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию, такие как: сердечная или респираторная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок; Печеночная недостаточность; Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Сочетание с другими препаратами для лечения сахарного диабета

Исследование UKPDS показало необходимость раннего комбинированного лечения при диабете 2 типа. На третий год после установки диагноза 50% пациентов находились на комбинированной терапии, а на девятый год – 75% из них.

Метформин, если он не снижает сахар, можно принимать и комбинировать с другими группами лекарств для лечения диабета, так как его механизм действия отличается и дополняется другими препаратами:

С сульфонилмочевинами, которые стимулируют секрецию инсулина — Манинил, Минидиаб, Глюкотрол XL, Диапрел МР, Диабрезид, Амарил, при диабете 2 типа, можно принимать метфорин и гликлазид; С прандиальными регуляторами глюкозы, которые стимулируют раннюю секрецию инсулина — НовоНорм; С тиазолидиндионами, которые улучшают периферическое действие инсулина, но с другим механизмом — Авандия; С инсулином . Комбинация метформина и инсулина улучшает периферическую резистентность инсулина и приводит к значительному снижению дозы инсулина.

Метформин для профилактики сахарного диабета

Диабет 2 типа можно предотвратить! Это заключение, проведенного в США исследования, у лиц со снижением толерантности к глюкозе, опубликованном в начале 2002 года.

Естественный ход диабета 2 типа проходит через несколько этапов — от нормальной толерантности к глюкозе ⇒ нарушение глюкозы натощак ⇒ снижение толерантности к глюкозе ⇒ сахарный диабет. Лица с пониженной толерантностью к глюкозе подвержены риску развития сахарного диабета — 5,8% из них ежегодно заболевают.

Программа профилактики диабета (Diabetes Prevention Program – DPP) была проведена на 3234 добровольцах с нарушенной толерантностью к глюкозе, они наблюдались в течение 2 лет 8 месяцев.

Их разделили на три группы, используя три разных подхода:

1. Первая группа — 1 079 человек, они изменили свой образ жизни, чтобы похудеть, как минимум на 7%; физическая активность 150 минут в неделю;
2. Вторая группа — 1073 пациента, получали плацебо;
3. Третья группа, 1082 человека, получала метформин в дозе 1700 мг в день.

Результаты исследования показали, что изменения образа жизни, снижает риск развития диабета на 58%, а метформин — на 31% по сравнению с плацебо. Из 100 участников исследования, диабет развился только у 4,8 людей в группе, придерживающихся здорового образа жизни; 7,8 из группы метформина и 11 из группы плацебо.

Основные современные показания к применению препарата

Препарат используется не только при сахарном диабете 2 типа, но и в других случаях.

Диабет 2 типа – первое средство для пациентов с избыточным весом и ожирением; Сахарный диабет 1 типа — в сочетании с инсулином, пациентам с избыточным весом или ожирением; людям с резистентностью к инсулину и высокими дозами инсулина; или которые постепенно увеличивают дозы инсулина без улучшения гликемического контроля; Для профилактики диабета — у лиц с повышенным риском развития заболевания (с нарушением глюкозы натощак, с пониженной толерантностью к глюкозе); При ожирении даже без нарушения толерантности к глюкозе — для повышения резистентности к инсулину, что связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний; У пациентов с экстремальной резистентностью к инсулину, например, синдром Чёрный акантоз; При синдроме поликистозных яичников.

Аналоги препарата

Метфогамма; Сиофор; Глюкофаж.

Использование во время беременности и лактации

Метформин не рекомендуется во время беременности. Как правило, при беременности назначают инсулин, потому, что он обеспечивает лучший уровень глюкозы в крови. Безопасность препарата для кормящей матери не была подтверждена при лечении метформином, поэтому необходима консультация с врачом.
Точной информации об использовании метформина детьми нет. Тип диабета, который лечится этим препаратом, редок у детей.

Инструкция

• русский
• қазақша

Торговое название

Международное непатентованное название

Таблетки, 500 мг, 850 мг и 1000 мг

Состав

Одна таблетка 500 мг содержит:

активное вещество: метформина гидрохлорид – 500 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, вода очищенная, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат.

Одна таблетка 850 мг содержит:

активное вещество: метформина гидрохлорид – 850 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, вода очищенная, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат.

Одна таблетка 1000 мг содержит:

активное вещество: метформина гидрохлорид – 1000 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, вода очищенная, повидон (поливинилпирролидон), магния стеарат.

Таблетки 500 мг – круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с риской с одной стороны и фаской с двух сторон.

Таблетки 850 мг, 1000 мг – овальные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Бигуаниды. Метформин.

Код АТХ А10ВА02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Максимальная концентрация (Сmах) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч.

При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Клиренс метформина у здоровых субъектов составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При почечной недостаточности он возрастает, появляется риск кумуляции препарата.

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.

Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;

• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать внутрь, проглатывать целиком, не разжевывая, во время или непосредственно после еды, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые: монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами:

• Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза в сутки после или во время приема пищи. Возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

• Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на три приема.

• Медленное увеличение дозы может способствовать улучшению желудочно-кишечной переносимости.

• Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000-3000 мг/сут, могут быть переведены на прием препарата 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.

В случае планирования перехода с приёма другого гипогликемического средства: необходимо прекратить приём другого средства и начать приём препарата Метформин в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином:

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин 500 мг или 850 мг составляет одну таблетку 2-3 раза в сутки, препарата Метформин 1000 мг – одну таблетку 1 раз в сутки, в то время как дозу инсулина подбирают на основании концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки: у детей с 10-летнего возраста препарат Метформин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделенная на 2-3 приема.

Пациенты пожилого возраста: из-за возможного снижения функции почек дозу метформина необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (определять концентрацию креатинина в сыворотке крови не менее 2-4 раз в год).

Длительность лечения определяет врач. Не рекомендуется прерывание приема препарата без указания лечащего врача.

Побочные действия

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:

Автор

admin

Поделись статьей:

Оцените статью:

0

Благодарим за отзыв