Через мембранные рецепторы сопряженные с тирозинкиназой взаимодействует

Дата: 26.07.2019
Просмотров: 0
Комментариев: 0
Рейтинг: 0
Комментариев:
Рейтинг: 0

студент 2 курса, лечебного факультета, НГМУ, г. Новосибирск

к.х.н., доцент НГМУ, г. Новосибирск

Химиотерапия считается наиболее изученным и эффективным методом лечения онкологических заболеваний. Огромный спектр препаратов, влияющих на различные механизмы формирования опухолевого роста, позволяет бороться и, что самое главное, побеждать злокачественные новообразования. Отдельного внимания заслуживает таргетная терапия (от англ. Target- цель, мишень). Суть данного способа лечения сводится к тому, что препараты блокируют рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных(таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли[1]. Препараты-ингибиторы тирозинкиназы относительно недавно получили широкую известность. Но на сегодняшний день можно говорить о высокой эффективности данной группы лекарств.

Тирозинкиназы- особый класс протеинкиназ, фосфорилирующих белки по остаткам тирозина. Существует два типа тирозинкиназ: внутриклеточные, которые принимают участие в процессах передачи сигнала в ядро, и мембранные (рецепторные), которые имеют лиганд-связывающий домен и участвуют в трансмембранной передаче сигнала. Тирозинкиназа играет важную роль в формировании и проведение сигналов факторов роста в клетку. Активация этих ферментов приводит к пролиферации клеток, их росту, индуцирует противоапоптозные эффекты, стимулирует ангиогенез и метастазирование[5, с 251].

Ингибиторы BCRABL тирозинкиназы

Филадельфийская хромосома –патологически измененная 22ая хромосома, подвергшаяся транслокации с 9ой хромосомой. В норме синтезируется независимо друг от друга BCR- и AВL-тирозинкиназы. Но при слиянии генов BCR и AВL,экспрессируется гибридный белок BCR-AВL, обладающий тирозинкиназной активностью[2, с 16-17]. С учетом постоянной активности данного белкав условиях отсутствия факторов роста, происходит бесконтрольная пролиферация клеток. Помимо стимулирования автономного роста клеток, BCR-AВL подавляет репарацию ДНК, делая геном неустойчивым. Описанные процессы и являются основой развития опухолевого роста [11, с. 858-860].

В связи с доступностью диагностирования данной патологии, разработан препарат, оказывающий ингибирующее действие на BCR-AВLтирозинкиназу.

Иматиниб селективно действует на клеточные колонии, содержащие BCR-AВL, вызывая апоптоз. Противоопухолевый эффект его реализуется за счет связывания иматиниба в активном центре ABL, в домене, связывающем молекулу АТФ. Этим достигается ингибирование киназной активности. В тоже время он обладает минимальным повреждающим действием на нормальные клетки. Invitro препарат снижает образование BCR-AВL положительных колоний, на 95%, что позволяет говорить, о его колоссальном значение в лечении больных. Иматиниб назначается при Ph-положительном хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) при бездействии терапии интерфероном- α.

К сожалению, с течением времени в некоторых случаях у больных вырабатывается резистентность к иматинибу. Опосредована устойчивость к иматинибу мутациями аминокислот в семнадцати различных положения каталитического домена BCR-AВL[2, c. 2].

Кроме того, иматиниб также ингибирует C-KIT и PDGFR тирозинкиназы. Полагают, что дисрегуляция данных киназ играет определенную роль в развитии гастроинтестинальной стромальной опухоли. На поверхности клеток экспрессируется C-KIT(СD117), мутации приводят к лиганд-зависимой активации рецептора. Иматиниб, связываясь с данными рецепторами, ингибирует их[10, с. 577–580].

Как правило, терапия иматинибом хорошо переносится и обладает минимальными побочными эффектами, по сравнению с цитотоксической химиотерапией. Из основных побочных эффектов выделяют нейтропению, тромбоцитопения, тошноту, сыпь, отеки и повышенный уровень трансаминаз в печени[7].

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста.

Эпидермальный фактор роста (EGF) – глобулярный белок, состоящий из 53 остатков аминокислот. Обладает высокой митогенной активностью. Выделяют 4 трансмембранных рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), обладающих внутриклеточной тирозинкиназной активностью: ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4. Связывание определенного лиганда, запускает процесс димеризации и аутофосфорилирования рецепторов по остаткам тирозина. Далее каскад реакций может пойти по разным путям: Ras/Raf- мутаген-активируемая киназа, PI3K/Akt, STAT- белки. В конечном итоге, весь данный механизм сводится к снижению апопотоза, пролиферации клеток, ангиогенезу, инвазии и метастазированию[5, с. 583-584].

Ряд мутаций приводит к активации и избыточной экспрессии рецепторов на поверхности клеток. Например, патологически большое количество EGFR удается обнаружить при немелкоклеточном раке легкого, так же данное явления может наблюдаться при опухолях молочной железы, яичек и почек.

Активность EGFR можно снизить путем связывания внеклеточного лиганд-свзяывающего домена с анти- EGFR моноклональными антителами, конкурирующими при этом с факторами роста[6, с 12]. Другой вариант- это использование малых молекул, обладающих сродством к тирозинкиназе. Связываясь с данным ферментом, они ингибируют его.

Гефитиниб является селективным ингибитором ErbB1- рецептора. Механизм его действия основан на предотвращении аутофосфорилирования рецептора и, тем самым, подавлении его активности. Но более конкретный механизм действия окончательно не ясен. Предполагают, что повышается активность ингибитора циклин-зависимой киназы (p27), посредством инактивации EGFR-киназы, что приводит к торможению циклин-зависимой киназы и аресту клетки в G1периоде митотического деления[8, c. 496– 498].

Побочные эффекты от применения данного препарата, к сожалению, очень разнообразны. После курса лечения у больного могут развиться диарея, сыпь, прыщи, тошнота, рвота. В особенно тяжелых случаях описывается возможность развития альвеолита и интерстициальной пневмонии[7].

Выделяют еще ряд препаратов, обладающих супрессорным действием на EGFR. Такие препараты, как Эрлотиниб и Лапатиниб обладают схожим механизмом действия, но различны по точке приложения. Эрлотиниб ингибирует ErbB1-рецепторы, в то время как Лапатинибспособен связываться и с ErbB1-, и с ErbB2-рецепторами. Так же внимания заслуживает препарат Канертиниб. Он не обладает селективностью по отношению к рецепторам и способен связываться со всеми четырьмя типами EGFR.

Читайте также:  Есть ли в апельсине сахар

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов тромбоцитарного фактора роста.

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) – полипептид, содержащийся в плазме крови. Состоит он из двух цепей: А и В, которые объединены между собой в АА-, ВВ-, АВ-изоформы. Функции PDGF сводятся к стимуляции роста клеток, их пролиферации и дифференцировки. Как и эндотелиальный фактор роста, PDGF имеет свои рецепторы, обладающие тирозинкиназной активность (PDGFR). Выделено два типа PDGFR –α и β. Активация этих рецептов в отсутствии лиганда может привести к генерации митотического сигнала в клетке. Оба типа рецепторов могут в избытке экспрессироваться на опухолевых клетках.

Лефлуномид представляет собой низкомолекулярный ингибитор PDGFR- опосредованного аутофосфорилирования. Тем самым он блокирует передачу сигнала через данные рецепторы. Так же отмечено, что этот препарат мешает синтезу пиримидина de novo. Отсюда, нет единого мнения о том, как действует лефлуномид: ингибирует PDGFR-опосредованную передачу, блокирует синтез пиримидина или же действует комбинированно[12, с. 800 – 805].

Лефлуномид является иммуномодулирующим препаратом, который назначается больным ревматоидным артритом. Прием препарата способствует снижению выраженности симптомов заболевания и замедляет структурные повреждения тканей. Так же выявлено его иммуносупрессивное действие при трансплантации органов. Ну и, конечно, лефлуномид обладает противоопухолевой активностью широкого спектра действия.

Что касается побочных эффектов при терапии лефлуномидом, то в некоторых случаях можно наблюдать астению, тошноту, отсутствие аппетита и анемию[7].

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста

Семейство сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF)считается основным в процессах ангиогенеза. По своей структуре данное семейство ростовых факторов является гликопротеинами, стимулирующими формирование новых сосудов и увеличивающими их проницаемость. Выделяют 6 факторов роста: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (PLGF)[4].

Ангиогенез представляет собой сложный процесс, протекающий как в норме, так и в условиях патологии. В ответ на гипоксию, под влиянием гипоксия-индуцибельного фактора-1 (HIF-1), VEGF секретируется почти всеми клетками опухоли и подлежащей стромы. Он высоко специфичен для сосудистого эндотелия.

Существует 3 типа рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Связывание VEGF-А с VEGFR-1 стимулирует миграцию клеток эндотелия, с VEGFR-2- пролиферацию клеток эндотелия и его проницаемость, с VEGFR-3 опосредует лимфогенез.[9, с. 4 –11]

Сунитиниб представляет собой небольшой липофильный белок. Фармакологическое действие основывается на ингибирование тирозинкиназыVEGFR-2, путем подавления аутофосфорилирования. Второй тип рецепторов избран точкой приложения, так как при соединении лиганда именно с данными рецепторами наблюдается наибольшая ангиогенная активность. Помимо подавляющего действия на VEGFR-2, этот препарат так же обладает сродством к рецепторам PDGF, FLT- 3 и c-KIT. Сунитиниб проявляет антиангиогенную и противоопухолевую активность[3, с. 109].

Побочные эффекты от токсического действия сунитиниба типичны для данного рода препаратов, это: тошнота, рвота, головные боли, астения и лихорадка[7].

Таким образом, в отличие от традиционной химиотерапии рака, механизм действия ингибиторов тирозинкиназ основан не на цитостатическом эффекте и разрушении опухолевых клеток, а на подавление их активности и способности к репликации. Точки приложения каждого препарата практически уникальны, что позволяет повысить избирательность воздействия на патологическую ткань и минимизировать процессы, обуславливающие побочные эффекты. Кроме того, важной особенностью таргетной терапии является отсутствие подавляющего действия на иммунную систему, что, практически, исключает развитие вторичных иммунодефицитов. На сегодняшний день, таргетная терапия является перспективным направлением в лечении онкологических заболеваний.

Читайте также:

  1. Ая пара черепных нервов. Проводящий путь обонятельного анализатора (рецепторы, нейроны, топография, корковые и подкорковые центры).
  2. Болевые рецепторы
  3. Вид ощущений рецепторы которых расположены на внутренних органах организма человека и отражают состояния внутренних органов.
  4. Гемопоэтической активностью у взрослых людей
  5. Ионотропные рецепторы. Лигандзависимые каналы. Возбуждающий и тормозной постсинаптический потенциалы. Пространственная и временная суммация.
  6. Никотиновые рецепторы.
  7. Особенности строения нервно-мышечного синапса. Медиаторы, рецепторы и блокаторы нервно-мышечной передачи. Возникновение потенциалов концевой пластинки и миниатюрных потенциалов.
  8. Проведите наблюдение за активностью учащихся в течение 45 минут урока, вычертите кривую активности, дайте анализ результатов.
  9. Рецепторы от латинского слова receptor -принимающий, от recipio принимаю, получаю.
  10. Рецепторы, сопряженные с G-белками
  11. Рецепторы-ионные каналы

Тирозинкиназные (ТК) рецепторы играют ведущую роль в процессах роста, развития и дифференцировки клеток. Их лиганды – факторы роста (GF) иногда называют митогенами, потому что они стимулируют рост клетки и ее прохождение через митоз. В качестве фактора роста могут выступать цитокины, гормоны и эритропоэтин. GF представляют собой полипептиды, состоящие из 50-100 аминокислот.

Каждый тип GF связывается с внеклеточным доменом его собственного специфического рецептора и наоборот, не связывается с рецепторами для других факторов роста. Этот экстраклеточный домен рецептора может рассматриваться как карман, в который соответствующий фактор роста "вставляется" как ключ в замок.

Читайте также:  Флемоксин солютаб или амоксиклав что лучше взрослому

Тирозинкиназный рецептор состоит из основных доменов:

Ø экстраклеточный (наружный) домен участвует в связывании лиганда и получении внешнего сигнала; могут содержать следующие участки аминокислотной последовательности:

ü иммуноглобулиноподобные последовательности (Ig-подобные домены)

ü домены фибронектина III, богатые цистеином;

ü домены, богатые лейцином;

ü домены эпидермального фактора роста (EGF-подобные домены)

Функциональное значение этих участков неизвестно. Предполагают, что они участвуют в связывании различных лигандов.

Ø трансмембранный домен (20-24 аминокислотных остатков) однократно пронизывает мембрану и соединяет вне- и внутриклеточные домены.

Ø цитоплазматический тирозинкиназный домен (250-400 аминокислотных остатков), который активируется при связывании агониста и определенных конформационных изменениях экстраклеточного домена; этот домен определяет биологический ответ и передает сигнал внутрь клетки.

На основании сходства структурных элементов в настоящее время выделяют 14 различных семейств тирозикиназных рецепторов. Различие между семействами в основном проявляется в структуре их экстраклеточных доменов (рис. 5).

Лиганды рецепторов с тирозинкиназной активностью. При исследовании различных типов клеток, растущих в культуре ткани, было показано, что рецепторы с тирозинкиназной активностью взаимодействуют с полипептидными лигандами, специфически влияющими на рост клеток (пролиферацию). Одним из первых был обнаружен эпидермальный фактор роста (EGF), действующий на эпителиальные клетки, выделенные из слюнных желез мыши. Тромбоцитарные факторы роста (PDGF) были идентифицированы как компоненты плазмы, присутствующие в сыворотке, но отсутствующие в несвернувшейся крови. Позднее было показано, что его высвобождение происходит при активации тромбоцитов во время тромбообразования. Фактор роста нервов (NGF) и фактор роста фибробластов (FGF) стимулируют рост соответствующих типов клеток.

Механизм функционирования.Сигнал, воспринимаемый рецепторными тирозинкиназами проходит следующие этапы:

Ø активация киназного домена рецептора

Ø в результате фосфорилирования тирозиновых остатков в цитоплазматическом отделе рецептора формируется участки связывания для других субстратов

Ø рецептор может фосфорилировать связывающиеся с ним белки

Ø активированный рецептор инициирует дальнейшую передачу или выключение сигнала

Это типичный процесс передачи сигнала через данную группу рецепторов. Передача молекулярного сигнала от лиганда к цитоплазматическому участку рецептора происходит путем димеризации (или олигомеризации) рецепторного комплекса (рис. 6). При таком межмолекулярном взаимодействии киназные домены двух (или более) рецепторных субъединиц соединяются, вызывая автофосфорилирование, а часто и перекрестное фосфорилирование основных тирозиновых остатков. Фосфорилирование изменяет конформацию рецептора, что обеспечивает стыковку цитоплазматических белков, содержащих специальные домены, с фосфорилированным тирозином рецептора. Такие фосфорилированные белки активируют другие компоненты, принимающие участие в первом этапе сигнального процесса.

Основной механизм передачи сигнала от трозинкиназных рецепторов вовлекает связанные с мембраной Ras-белки. Кроме Ras-белков, рецепторы с тирозинкиназной активностью активируют другие молекулы-мишени – ферменты, промежуточные и структурные белки.

SH2 и SH3 домены. Для того чтобы понять значение фосфорилирования тирозиновых остатков, необходимо установить физический механизм, по которому фосфорилированные остатки «притягивают» другие молекулы для взаимодействия с рецептором. Объяснение механизма этого процесса стало важным достижением, подтверждающим особое функциональное значение трехмерной структуры белковых молекул.

Трехмерная структура растворимой цитоплазматической тирозинкиназы, называемой Src, позволила выявить субстрат-связывающий домен этого белка, состоящий приблизительно из 100 аминокислотных остатков. Очень похожий участок аминокислотной последовательности имеется во многих белках, взаимодействующих с цитоплазматическим отделом тирозинкиназного рецептора. Этот домен, названный SH2 доменом (Src-homology 2), а также другой домен, названный SH3 (около 60 аминокислот), были изучены с помощью кристаллографических методов. Показано, что они содержат «карман», к которому должен подходить фосфорилированный остаток тирозина. Такой участок имеется практически у всех белков, связывающих фосфорилированные тирозиновые остатки. SH2-и SH3-домены присутствуют в цитоплазматических белках, которые участвуют в тирозинкиназной сигнальной системе (рис. 7).

Промежуточные белки. Одно из первых событий, происходящих в цитоплазме после активации рецептора с тирозинкиназной активностью – это связывание с рецептором особых промежуточных белков. Промежуточные молекулы обычно содержат один или более SH2-доменов и связываются с фосфотирозинами цитоплазматического отдела рецептора. Эти молекулы присоединяют другие цитоплазматические белки к активированному рецептору. Одним из первых был обнаружен промежуточный белок Grb2 – белок массой 24 кДа, содержащий один SH2- и два SНЗ-участка. Grb2 присоединяет к рецептору белок, обменивающий нуклеотиды. Образовавшийся комплекс оказывает стимулирующее влияние на Ras-белок (рис. 8), который запускает другие сигнальные процессы, рассмотренные ниже.

Сигнальный механизм Ras-белка. Основным ферментом тирозинкиназного каскада является Ras-белок – небольшая (21 кДа), связанная с мембраной GTP-aзa. Ras относится к группе мономерных GTPaз, которые играют роль «молекулярных преключателей». Ras особенно примечателен тем, что он активирует молекулы, влияющие на клеточную пролиферацию (см. рис.8).

Ras может находиться в активном состоянии, контактируя с GTP, и в неактивном – контактируя с GDP. Активация и инактивация Ras обеспечиваются двумя специфическими белками:

Ø фактором, обменивающим гуаниннуклеотиды (guani-nenucleotide exchange factor, GEF), вызывает замену GDP на GTP в Ras-белке, в результате чего, Ras-белок переходит из неактивного состояния в активное.

Читайте также:  Симптомы повышенного сахара в крови у мужчин

Ø Ras взаимодействует с белком, повышающим GТРазную активность (GTPase-ac-celerating protein, GAP), что приводит к его инактивации.

GEF, активирующий Ras в тирозинкиназном сигнальном каскаде, называется SOS-белком. Это название возникло, когда при исследовании развития глаза у дрозофилы было установлено, что GEF необходим для развития нервных клеток сетчатки. Мутация, приводящая к дефициту этого фактора, была названа son of sevenless, сокращенно SOS. Этот белок активируется при связывании с промежуточным Grb2-белком. В активном состоянии SOS вызывает замену связанного с Ras-белком GDP на GTP. Последний запускает киназный каскад, изменяющий экспрессию генов, особенно тех, которые стимулируют клеточное деление.

Этапы сигнального каскада, приводящие к активации Ras:

Ø фактор роста связывается с тирозинкиназным рецептором

Ø димеризация рецептора и автофосфорилирование рецепторных остатков тирозина SH2-домен Grb2-белка связывается с фосфорилированным тирозином

Ø связывание вызывает конформационные изменения Grb2-белка и его SH3-домен связывается с SOS

Ø SOS взаимодействует с мембраносвязанным Ras-белком, превращая GDP в GТP и активируя таким образом Ras.

После активации Ras в каскад включаются другие внутриклеточные киназы.

Таким образом, связывание лиганда приводит к тому, что обе половинки рецептора фосфорилируют и активируют друг друга. Как только они активируются, они переходят к фосфорилированию множества близлежащих цитоплазматических субстратных белков, которые затем передают сигнал далее в клетку.

После связывания лиганда многие рецепторы путем эндоцитоза убираются внутрь клетки (интернализуются в эндосомы) Вначале на поверхности мембраны происходит образование окаймленных ямок, которые продолжают впячиваться внутрь клетки и превращаются в окаймленные пузырьки. Потеряв окаймляющий чехол, эти пузырьки сливаются с другими, образуя промежуточные пузырьки с гладкой поверхностью, называемыми эндосомами, которые в свою очередь сливаются с лизосомами.

Биологическое значение процесса интернализации EGF-рецепторных комплексов в литературе трактуется неоднозначно. Некоторые авторы рассматривают его как простой механизм десенситезации клетки по отношению к действующему фактору. Однако результаты всесторонних исследований функционального состояния интернализованного рецептора противоречат этой концепции. К настоящему времени получены морфологические и биохимические доказательства того, что интернализованный рецептор EGF сохраняет свою связь с лигандом вплоть до попадания в лизозомы.

Дата добавления: 2015-04-24 ; Просмотров: 3823 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Тирозинкиназа

Тирозинкиназа zap-70
Обозначения
Символы Pkinase_Tyr
Информация в Викиданных ?

Тирозинкиназа, тирозин-специфичная протеинкиназа (англ. tyrosine kinase ) — фермент подкласса протеинкиназ, группы киназ (фосфотрансфераз). Тирозинкиназы катализируют перенос фосфатного остатка от АТФ на тирозиновый остаток специфических клеточных белков-мишеней. Тирозинкиназы — одно из важнейших звеньев в системе передачи сигналов в клетке [1] [2] .

Помимо своей необходимости для здоровых клеток этот фермент способствует и разрастанию опухолей, и для борьбы с этим процессом фармакологи разрабатывают новейшие препараты — ингибиторы тирозинкиназ (англ. Tyrosine-kinase inhibitor), используемые для наиболее прицельной, таргетной терапии рака (англ. Targeted therapy от англ. target "мишень, цель"), такие как пазопаниб (международное непатентованное название, англ. Pazopanib, торговое название "Вотриент" [3] ). Такие препараты (англ. Receptor tyrosine kinase inhibitors ) не лишены множества отмеченных в клинических исследованиях побочных эффектов и являются чрезвычайно дорогостоящими, но могут дать надежду даже при распространенном раке определенных видов.

Содержание

Структура [ править | править код ]

В зависимости от структуры и локализации в клетке, выделяют 2 большие группы тирозинкиназ:

  • рецепторные тирозинкиназы, к которым относятся тирозинкиназы, встроенные в клеточную мембрану ((КФ2.7.10.1). У таких тирозинкиназ есть внеклеточный домен, выполняющий функцию рецептора и специфически связывающийся с гормонами или другими сигнальными веществами; каталитический домен, находящийся с внутренней стороны клеточной мембраны, и трансмембранный домен, закрепляющий тирозинкиназу в клеточной мембране и передающий сигнал от рецепторного домена к каталитическому. При связывании лиганда тирозинкиназа активируется и переносит фосфатную группу от АТФ на гидроксильную группу тирозинового остатка в молекуле белка [1][2] . У человека обнаружено 20 подсемейств рецепторных тирозинкиназ, в которые входят 58 ферментов.
  • цитоплазматические тирозинкиназы, находящиеся в цитоплазме, ядре, ЭПР и других частях клетки ((КФ2.7.10.2). В геноме человека обнаружено 32 различные тирозинкиназы этой группы, объединенные в 10 семейств.

Функции [ править | править код ]

К семейству тирозинкиназ относятся рецепторы инсулина, рецепторы факторов роста, включая тромбоцитарный фактор роста и фактор роста эпидермиса. При активации рецепторы с тирозинкиназной активностью могут фосфорилировать сами себя. Такое аутофосфорилирование, обычно сопряженное с формированием димеров рецептора, повышает активность фермента по типу положительной обратной связи [2] . Активированная тирозинкиназа фосфорилирует различные белки-мишени, что приводит к изменениям мембранного транспорта, транскрипции генов и других клеточных процессов.

Комментарии

  1. megan92 ()   2 недели назад
    А у кого-нибудь получилось полностью вылечить сахарный диабет?Говорят полностью излечить невозможно...
  2. Дарья ()   2 недели назад
    Я тоже думала что невозможно, но прочитав эту статью, уже давно забыла про эту "неизлечимую" болезнь.
  3. megan92 ()   13 дней назад
    Дарья, киньте ссылку на статью!
    P.S. Я тоже из города ))
  4. Дарья ()   12 дней назад
    megan92, так я же в первом своем комментарии написала) Продублирую на всякий случай - ссылка на статью.
  5. Соня 10 дней назад
    А это не развод? Почему в Интернете продают?
  6. юлек26 (Тверь)   10 дней назад
    Соня, вы в какой стране живете? В интернете продают, потому-что магазины и аптеки ставят свою наценку зверскую. К тому-же оплата только после получения, то есть сначала посмотрели, проверили и только потом заплатили. Да и в Интернете сейчас все продают - от одежды до телевизоров и мебели.
  7. Ответ Редакции 10 дней назад
    Соня, здравствуйте. Данный препарат для лечения сахарного диабета зависимости действительно не реализуется через аптечную сеть во избежание завышенной цены. На сегодняшний день заказать можно только на официальном сайте. Будьте здоровы!
  8. Соня 10 дней назад
    Извиняюсь, не заметила сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении.
  9. Margo (Ульяновск)   8 дней назад
    А кто-нибудь пробовал народные методы лечения диабета? Бабушка таблеткам не доверяет, только инсулин ставит.
  10. Андрей Неделю назад
    Каких только народных средств не пробовал, ничего не помогло...
  11. Екатерина Неделю назад
    Пробовала пить отвар из лаврового листа, толку никакого, только желудок испортила себе. Не верю я больше в эти народные методы...
  12. Мария 5 дней назад
    Недавно смотрела передачу по первому каналу, там тоже про эту Федеральную программу по борьбе с сахарным диабетом говорили. Говорят что нашли способ навсегда избавиться от диабета, причем государство полностью финансирует лечение для каждого больного.
  13. Елена (врач эндокринолог) 6 дней назад
    Действительно, на данный момент проходит программа, в которой каждый житель РФ и СНГ может полностью излечить сахарный диабет
  14. александра (Сыктывкар)   5 дней назад
    Спасибо вам, уже приняла участие в этой программе.
  15. Максим 4 дня назад
    Подскажите плз, как ставить инсулин?
  16. Татьяна (Екатеринбург)   Позавчера
    В интернете полно инструкций, смысл тут спрашивать?
  17. Елена (врач эндокринолог) Вчера
    Максим, аккуратнее с инсулином, это очень опасный гормон, рекомендую вам принять участие в Федеральной программе по борьбе с сахарным диабетом, в 21 веке диабет излечим!
  18. Максим Сегодня
    Вот здорово! Неужели дошел прогресс и до нашей страны.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Наверх
Adblock detector